La integridad de los datos importa | ¿Qué hacer con los datos huérfanos creados durante la adquisición de datos?

Detener un conjunto de muestras cromatográficas presentadas es algo más que pulsar "stop

Para los laboratorios analíticos, un conjunto o secuencia de muestras es un medio de presentar múltiples muestras para su análisis en un instrumento. Para muchas técnicas, incluida la cromatografía, en la que la cuantificación "relativa" es el único método de cálculo posible, es esencial que las muestras se presenten junto con los estándares de concentración conocidos adecuados en la misma secuencia.

Las ejecuciones cromatográficas también pueden incluir una serie de muestras de idoneidad del sistema al principio de la ejecución, para asegurarse de que el instrumento es capaz de crear resultados precisos.

Cuando todo va de acuerdo con el plan, una vez que se han ejecutado las inyecciones de preparación del sistema o de equilibrio para asegurar que el sistema está equilibrado y listo, la mayoría de los laboratorios enviarían todo el conjunto de muestras para adquirir y almacenar los datos para su posterior procesamiento. Menos probable es que el Conjunto de Muestras se configure para Ejecutar y Procesar, o Ejecutar, Procesar e Informar, aunque esto puede ser perfectamente factible en laboratorios con métodos de separación simples y muy robustos.

Run-only es el modo más utilizado, de manera que primero se recogen y guardan todos los datos, lo que permite al analista asegurarse de que el método de integración por defecto es adecuado para esta ejecución específica, o bien optimizar primero los parámetros de procesamiento antes de crear y guardar con precisión los resultados integrados.

Este enfoque tiene la desventaja de que usted se ha comprometido a ejecutar toda la secuencia, pero todavía tiene que reunir información sobre la idoneidad del sistema para el análisis.

Otro enfoque común es ejecutar primero las muestras de idoneidad del sistema (ya sea como una secuencia separada o ejecutando sólo las entradas seleccionadas al principio del conjunto de muestras), procesar las muestras de idoneidad del sistema y evaluar el rendimiento del sistema antes de enviar las muestras para su análisis. Si las inyecciones de idoneidad del sistema indican que el instrumento no está funcionando, sería imprudente enviar muestras que usted sabe que tendrán que ser invalidadas, independientemente del resultado de la prueba (es decir, dentro o fuera de las especificaciones). Muchos laboratorios exigirán la aprobación del rendimiento del sistema antes de permitir que se analicen los estándares y las muestras restantes.

Para garantizar que sólo se obtienen resultados de calidad, este enfoque por fases -realizar la separación y la adquisición de datos sólo si se supera la idoneidad inicial del sistema- parece sensato. Sin embargo, a veces las pruebas de idoneidad del sistema se adquieren durante todo el ensayo intercalando soluciones de control conocidas entre las muestras y los estándares. En esta situación, sólo cuando se haya completado el ensayo y se hayan evaluado las inyecciones de idoneidad del sistema, se podrá estar seguro de que el sistema cromatográfico es adecuado para su uso.

Elección de parar una carrera

Detener un análisis cromatográfico cuando el sistema no funciona correctamente o cuando se evidencia otro error en la separación es una forma valiosa y científica de evitar la creación de datos inutilizables que deben ser posteriormente invalidados siguiendo un SOP definido de error analítico de laboratorio / resultado anómalo.

Una razón válida para detener una corrida puede ser evitar errores claramente obvios; por ejemplo, los estándares no tienen el número de picos requeridos, el analista notó que los viales fueron colocados fuera de orden, es necesario agregar muestras urgentes adicionales a la secuencia y reiniciar la secuencia, o se eligió el método de detección equivocado. La mayoría de los Sistemas de Datos Cromatográficos tendrán un medio para abortar una corrida, y pueden tener la oportunidad de que el analista anote una razón para ello. Esta acción se registrará en los registros de datos, en la pista de auditoría o en otras herramientas de registro/notificación. Puede requerir que se anote en un libro de registro del instrumento, en un documento de desviación o en un libro del laboratorio. Las pruebas más importantes son los datos "recogidos hasta el momento", ya que los errores evidentes o las equivocaciones en estos resultados parcialmente completados ayudarán a justificar la decisión de finalizar la ejecución.

Sin embargo, las secuencias también pueden terminar sin intervención humana debido a errores en el instrumento, a la activación de una alarma de presión, a una fuga en el sistema, a un fallo de comunicación, a un fallo de la lámpara o a un corte de energía. Estos no serían iniciados por el usuario, por lo que no se registrarían de la misma manera que una acción del usuario, con la oportunidad de documentar una razón. Dependiendo de cómo se haya detenido la ejecución, en qué punto de la secuencia y de lo que haya que hacer para reactivarla, el laboratorio tendrá un procedimiento escrito sobre el reinicio desde el punto de fallo o la repetición de las muestras desde el principio, incluyendo la repetición de las pruebas de idoneidad del sistema.

Señales de advertencia

Los auditores de calidad, sin embargo, pueden preocuparse por la detención incontrolada e indocumentada de una corrida cromatográfica antes de que se haya completado, como se vio en las siguientes observaciones de inspección de la FDA:

1. No investigar y documentar adecuadamente los resultados fuera de especificación según un procedimiento
2. C) "Su procedimiento de investigación de OOS 036/-/QS/QA permite a un analista abortar una corrida cromatográfica si se observa un OOS aparente antes de completar el análisis de todas las muestras programadas para ser inyectadas en la secuencia. Su responsable de control de calidad (QC) confirmó que los analistas abortan los análisis de HPLC si "esperan invalidarlos" más tarde por una causa asignable. Por ejemplo, usted abortó la secuencia de HPLC del lote de API (b) (4 )mientras observaba la corrida cromatográfica en la pantalla ("monitoreo en línea") en la que una impureza individual desconocida dio un resultado de (b)(4)%(especificación: NMT (b)(4)%). No hubo ningún mal funcionamiento de la máquina (por ejemplo, un sistema inestable) que justificara la interrupción del análisis automatizado.

Nuestros investigadores documentaron aproximadamente 248 casos de secuencias abortadas.

La observación comienza señalando de forma totalmente correcta que la obtención de un resultado que no cumple las especificaciones (un resultado OOS) no es ciertamente una razón para poner fin al análisis. Sin embargo, la confirmación del responsable del control de calidad sería una respuesta adecuada, si realmente existiera una razón para creer que los datos no pueden considerarse realmente precisos y que deben ser invalidados con una causa asignable. En este caso, el problema es que uno de los resultados de esa secuencia (una vez procesados los datos) se consideró fuera de especificación. Esto no debería tener consecuencias si la razón por la que se detuvo el análisis era de buena fe, estaba documentada y era independiente del resultado. De hecho, si hubo un error asignable en el análisis, entonces los resultados Fuera de Especificación pueden ser un resultado esperado completamente debido al error.

El reto aquí es que estamos ante dos procedimientos distintos y separados:

• Abortar un análisis automatizado por un error observado
• Procedimiento de investigación de OOS

Cualquier acción que intente ignorar u ocultar un resultado OOS levanta sospechas sobre un "motivo" humano o un sesgo para detener el análisis. Como ya se ha mencionado, la prueba fundamental está en los datos "recogidos hasta el momento", los datos brutos o los resultados parcialmente completados y, potencialmente, los metadatos y las pistas de auditoría, que deberían poder respaldar claramente la decisión documentada de poner fin a la ejecución.

La observación del informe de inspección continúa señalando:

Su SOP era inadecuado.

Al realizar una preparación de muestras, puede ser posible identificar un error manual evidente en el momento de cometerlo. En un caso tan limitado, puede ser apropiado interrumpir la preparación de la muestra, documentar inmediatamente la desviación y justificar una nueva preparación de la muestra.

Sin embargo, no es apropiado detener un análisis automatizado en curso por la suposición de que un error anterior pueda estar causando un resultado OOS. La obtención de un resultado inesperado no constituye una "causa asignable" y la suposición de tal causa no es una base válida para interrumpir un análisis. Se debe permitir que la secuencia analítica automatizada continúe hasta su finalización, independientemente de la aparición de resultados analíticos no deseados en la pantalla del ordenador."

Está claro que la decisión de detener un análisis debe ser clara e imparcial, independientemente de la disposición de los resultados de las pruebas. Sin embargo, no creo que estemos de acuerdo con la frase final: que se debe permitir que todas las secuencias automatizadas continúen hasta su finalización; ni las etapas de separación y adquisición de datos, ni insistir en que todos los resultados (por muy poco científicos que sean y con los errores que haya), procedan al resultado final procesado.

¿Conservas los datos?

¿Podría dar un paso más y decir que todos los resultados procesados, independientemente de si son utilizables o no, deben introducirse en LIMS o SAP?

Cuando los laboratorios trabajan de acuerdo con la normativa GMP de EE.UU., 21 CFR Parte 211.194a dice claramente que todos los datos creados y todos los cálculos realizados deben estar disponibles, por lo que el tratamiento de los datos en los análisis parcialmente completados debe considerarse a través de procedimientos. Si los usuarios abortan continuamente las ejecuciones por razones triviales o sospechosas, el director del laboratorio o el responsable de la supervisión de la garantía de calidad deben abordarlo.

Pero en muchos laboratorios analíticos no regulados, por el contrario, abortar las secuencias cromatográficas se consideraría una parte normal de la vida cotidiana. Por lo tanto, una prohibición general de abortar análisis no es realista.

Discutiré esto con más detalle en un post posterior cuando analicemos la Tasa de Invalidación total (tanto los resultados OOS como IS) frente a la Tasa de Invalidación de OOS sola (IOOSR), una de las medidas de las iniciativas de Métricas de Calidad de la FDA.

Lea más artículos en la serie de blogs de Heather Longden, Data Integrity Matters.