L'intégrité des données est importante - Limiter l'accès aux outils qui pourraient être utilisés pour manipuler les données (2ème partie)

Heather Longden

Temps de lecture : 6 minutes

Injections de test ou de préparation du système ?

Des outils utiles peuvent être utilisés pour obtenir des résultats précis et cohérents, mais aussi, dans de mauvaises mains ou si quelqu'un en a l'intention, ils peuvent être utilisés pour falsifier des données. Comment faire la différence ?

Les décisions d'intégration de pointe peuvent être utilisées par un personnel peu scrupuleux pour manipuler frauduleusement un résultat défaillant en une spécification réussie. J'examinerai ce point dans un prochain blog, car il s'agit d'un sujet très détaillé.

Le non-respect d'un mode opératoire normalisé (SOP) pour la préparation des échantillons, la sous-déclaration du poids des échantillons ou le fait de ne pas préparer des solutions à la marque dans des fioles jaugées peuvent également donner lieu à des résultats délibérément falsifiés, et il serait beaucoup plus difficile d'enquêter sur ces cas que sur la manipulation des paramètres d'intégration dans un système de données chromatographiques (CDS) conçu pour répondre aux réglementations relatives aux enregistrements électroniques.

Dans un précédent billet sur la limitation de l'accès aux outils, j'ai abordé l'évolution des contrôles de l'intégrité des données et les nouveaux risques auxquels sont désormais confrontés les laboratoires réglementés disposant d'outils modernes. Examinons maintenant un autre sujet épineux : les injections effectuées pour déterminer si votre système de chromatographie est prêt à traiter vos échantillons dans un environnement réglementé.

Des procédures sont en place pour guider l'analyste

Les scientifiques expérimentés savent également que l'analyse chromatographique peut être affectée par la température, l'humidité, et même l'historique de la colonne ainsi que la préparation de la phase mobile, de sorte que l'analyse d'un jour varie souvent légèrement de celle du jour précédent. Les systèmes peuvent également avoir besoin de temps pour que les phases mobiles et stationnaires s'équilibrent chimiquement ou pour que l'ensemble du processus de séparation s'équilibre physiquement, en particulier si la méthode est sensible aux changements de température.

Il est donc essentiel que des procédures soient en place pour guider l'analyste dans une série d'étapes afin de s'assurer que le système est prêt à commencer l'analyse des échantillons, sans craindre que les tests d'adéquation du système échouent immédiatement.

Les analystes peuvent-ils utiliser des injections d'essai ou des vérifications de l'état de préparation du système ?

L'utilisation d'injections d'essai dans les laboratoires de chromatographie réglementés suscite une vive inquiétude. Cela vient souvent de la lecture d'observations réglementaires, sans les détails significatifs sur les procédures opérationnelles standard utilisées. Il ne s'agit pas de l'utilisation réelle des injections d'essai/de préparation du système, mais les auditeurs et les régulateurs ont des préoccupations très valables quant au fait qu'un personnel peu scrupuleux puisse utiliser ces activités légitimes pour masquer des actions flagrantes destinées à éviter des échecs ou des résultats douteux.

L'utilisation légitime des contrôles de l'état de préparation du système peut être traitée par certains contrôles procéduraux :

  • Le SOP doit décrire quand et comment les injections de préparation du système sont effectuées ;
  • Il faut également préciser quel échantillon sera utilisé pour les injections de préparation du système ;
  • Les données créées par ces injections doivent être conservées en toute sécurité.

Les contrôles techniques - qui empêchent simplement un utilisateur d'effectuer des injections uniques - n'auront aucun effet. Tout utilisateur souhaitant "pré-visualiser" un test d'échantillon soumettra simplement une courte séquence ; une ou deux injections ou flacons, suffisants pour contourner tout type de contrôle technique ou le masquer d'une vue de surveillance.

Des exemples de la solution à utiliser pour les injections de test se trouvent dans le projet de guide sur l'intégrité des données de la FDA, question 13. Cette réponse comprend:"lestests d'adéquation du système doivent inclure des injections répétées d'une préparation standard ou d'autres solutions standard pour déterminer si les exigences de précision sont satisfaites... ...Si un échantillon réel doit être utilisé pour les tests d'adéquation du système, il doit s'agir d'un standard secondaire correctement caractérisé".

Ces instructions de l'agence, auxquelles s'ajoutent des informations supplémentaires sur les procédures et la documentation appropriées, confirment que les System Readiness Checks SONT autorisés par la FDA, contrairement aux mythes populaires.

La préoccupation sous-jacente a été bien décrite dans les observations de la FDA et d'autres organismes de réglementation et est également abordée dans le projet de directive de la FDA : "Nous considérerions comme une pratique contraire à la loi l'utilisation d'un échantillon réel dans les essais, la préparation ou les cycles d'équilibrage comme un moyen de déguiser les essais en conformité... ."

Comme nous l'avons déjà mentionné, de nombreux laboratoires, lorsqu'ils ont été interrogés sur les résultats d'échantillons chromatographiques non déclarés qui se trouvent dans le CDS, (c'est-à-dire notés dans les journaux d'injection ou découverts dans des dossiers secrets ou difficiles à trouver, ou même dans des PC ou des solutions CDS séparés) ont essayé d'excuser ces analyses d'échantillons non officielles en les qualifiant d'"injections de test". (Voir les références 1, 2, 3.) Cela a provoqué une vague d'inquiétudes au sujet des injections de test réelles conçues pour tester l'état de préparation du système LC ou GC, et a même remis en question la légitimité de TOUTE injection unique ou injection qui ne faisait pas partie d'un ensemble d'échantillons ou d'une séquence (même s'il est plus probable que vous fassiez des tests non officiels dans une séquence de toute façon).

Les injections de System Readiness sont-elles des tests préliminaires d'échantillons non officiels ?

Le projet de guide de la FDA autorise clairement les injections de préparation du système ou d'équilibrage, mais une préoccupation subsiste : comment être sûr que ces injections ne sont pas des pré-tests non officiels des échantillons ?

D'un point de vue réaliste, je ne vois pas de moyen sûr de le faire. Les histoires anecdotiques abondent, indiquant que les régulateurs croient que vous pouvez "superposer les injections de test avec des échantillons réels et vous verriez si les injections de test sont identiques à un échantillon". Cependant, en raison de la nature de la chromatographie, deux injections de la même solution sont rarement identiques.

Ce n'est que si les solutions utilisées pour les injections de test étaient sensiblement différentes d'un échantillon que cette enquête donnerait des résultats. Il est courant d'utiliser un standard ou un mélange d'échantillons synthétiques pour vérifier l'état de préparation du système. Les laboratoires peuvent utiliser la solution CQ/Check d'un fournisseur, qui peut être sans rapport avec les échantillons en question. Mais une solution de test si différente d'un échantillon vous donne moins confiance dans le fait que le système est réellement prêt et capable de réaliser une méthode spécifique. Plus votre solution de test est proche de l'échantillon, plus elle indiquera qu'une séparation de qualité est possible.

Deux autres solutions ont été proposées :

  • Dans le domaine de la bioanalyse, un certain groupe a suggéré d'utiliser un échantillon "groupé" pour vérifier l'état de préparation du système, afin de ne pas pré-visualiser les résultats d'un échantillon réel. Mais comment prouver ensuite que l'injection correspond vraiment à l'échantillon commun serait extrêmement difficile.
  • Une autre suggestion était d'utiliser un échantillon périmé ou ancien, mais dopé avec un composant unique qui n'existe pas dans un véritable échantillon. Ingénieux, mais une étape supplémentaire importante dans le flux de travail, simplement pour fournir la preuve de votre innocence.

Comprendre pourquoi certains régulateurs s'inquiètent des injections d'essai, des injections de test, etc., vous aidera à définir une procédure claire détaillant exactement la manière dont les injections de test doivent être effectuées, comment elles doivent être nommées, et quelles solutions doivent être préparées pour effectuer la vérification de l'état de préparation du système, ainsi que toute vérification régulière ou périodique du respect de cette procédure. Il est clair que le fait de cacher ou de supprimer ces injections serait une invitation à la curiosité réglementaire. Mais de même, la suggestion selon laquelle ces injections de test doivent faire partie du paquet de données est tout aussi onéreuse et n'a aucun fondement scientifique.

Certains laboratoires incluent désormais des injections de préparation du système au début de chaque séquence, mais le nombre d'injections et d'actions intermédiaires pour préparer une HPLC varie d'un jour à l'autre. Il se peut que vous deviez simplement attendre plus longtemps pour l'équilibrage, ou bien que les phases mobiles ou le réglage de la température doivent être ajustés, en fonction de l'injection de préparation du système.

Dans ce cas, cela n'a pas de sens de les réaliser dans le cadre de la séquence d'échantillonnage. Il peut être plus scientifique de les laisser en tant qu'injections uniques mais de définir clairement leur utilisation, ainsi que de procéduraliser les activités de dépannage suggérées (et éventuellement de les documenter) à mettre en œuvre si les injections d'état de préparation du système indiquent que le système n'est... "pas encore prêt" à effectuer votre analyse avec précision.

 

Dans mon prochain blog Data Integrity Matters, j'aborderai les préoccupations réglementaires relatives à l'auto-intégration, à la réintégration manuelle "par méthode" et à la véritable intégration manuelle, car elles peuvent toutes être des actions requises pour garantir une intégration de pointe précise et reproductible.


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Références :