把所有的东西都集中在一起 - 寡核苷酸分析的现代解决方案

乔-弗雷德特

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生物技术和分子工程。3D插图，遗传操作的科学和技术概念。

我最近参加了我的第七次TIDES会议（业界最大的寡核苷酸和多肽治疗剂的活动）。看到寡核苷酸疗法、mRNA疗法和疫苗真的已经在议程中占据主导地位，真是令人惊讶。

我想起了我在2016年参加第一次TIDES会议后写的一篇博文。Oligonucleotide Therapeutics on the Rise... Again, July 7, 2016.在他的主题演讲中，Muthiah Manoharan博士，Sr.在他的主题演讲中，Alnylam制药公司负责药物发现的副总裁Muthiah Manoharan博士通过引用 "Gartner技术曲线 "或 "炒作周期"--一种发生在一系列行业的许多新技术中的发展模式，提供了基于寡核苷酸的药物开发现状的背景。他描述了寡核苷酸疗法的发展过程是如何与这种模式完全吻合的。

从本质上讲，他所传达的信息是，虽然寡头疗法的发展经历了一个坎坷的时期，药物稳定性和输送方面的挑战需要克服（"幻灭的低谷"），但该行业现在已经准备好进入技术曲线的下一个环节。"启蒙的斜坡"--一个持续增长和进步的时期。

现在回顾过去的六年，他的预言是多么的正确！他的预言是多么的正确。

以稳定的方式应对挑战

现在，第三代和第四代化学修饰的核苷类药物正在解决稳定性方面的挑战，并且正在通过几种不同的方式将药物输送到目标细胞。

从促进肝细胞吸收的GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）共轭寡核苷酸，到装饰有细胞特异性配体的脂质纳米颗粒（LNPs）的封装，对于核酸类药物是否能有效传递到体内的目标细胞中不再有任何疑问。

近年来的多个药物批准，包括第一个RNA干扰（RNAi）药物和Moderna和Pfizer/BioNtech的LNP封装mRNA疫苗，都证明它们可以。尽管如此，仍有改进的余地。关键的挑战仍然存在--确保这些更大、更复杂、多成分药物制剂的身份和纯度无疑是其中之一。

Waters Advancements

为此，沃特世公司长期以来一直是开发寡核苷酸分析解决方案的领导者，其应用和产品开发工作贯穿整个分析价值流；从我们技术领先的色谱柱和液相色谱（LC）系统到我们适合的质谱（MS）工具和符合要求的信息学。

解决分析难题是我们的DNA核心，当涉及到寡核苷酸分析时，我们现在处于这样一个阶段，即我们可以将我们在整个分析价值流中取得的许多进展汇集成完整的端到端工作流程，真正提供一流的分析性能和生产力。

寡核苷酸的分离性能

从液相色谱分离的角度来看，我们新的MaxPeak高性能表面包括在我们的 ACQUITY Premier Systems and LC systems鉴于这些带负电荷的分子有强烈的粘附在金属表面的倾向，因此对寡核苷酸和核酸的分离性能是无可比拟的。

新的高分辨质谱仪产品

从质谱的角度来看，我们提供了一系列适合的质谱工具，支持从深度表征到常规监测工作到质量控制释放测试的一切。特别是，我们的下一代 Xevo G3 QTof platform 提供质量分辨率、灵敏度和灵活性，以全面表征寡核苷酸产品和杂质，而我们紧凑的 生物工程学的LC-MS系统 采用SmartMS技术，为下游实验室的GMP监测和QC应用（配方和工艺开发、稳定性测试、QC发布）带来了易用性和稳健性的理想选择，使非MS专家有能力产生高质量的MS数据。

加速药物开发的软件

将这些技术整合到端到端的工作流程中，是我们的合规性准备。 waters_connect informatics platform waters_connect是一个集成的应用程序，可以为各种应用自动获取、处理和报告LC-MS数据。waters_connect以数据完整性和合规性为核心，实现了高分辨率LC-MS系统的可扩展网络，简化了整个开发、生产和质控领域的方法部署和验证。要了解更多关于waters_connect信息学平台的信息，我建议阅读另一位Waters同事Rick Boldt的以下博文，题目是 "将科学家与下一代信息学联系起来" 去年10月出版的《中国》杂志。

Waters_connect信息学平台

今年3月，我们推出了新的waters_connect INTACT Mass应用，它能自动进行蛋白质、多肽和寡核苷酸的质量确认和纯度分析，以加快样品分析速度，提高数据可信度和生产力。 除了我们传统的去卷积算法MaxEnt1外，它还包括最新的单异质BayesSpray去卷积算法，该算法提高了1-15kD范围内分子的质量准确性，包括寡核苷酸。该应用还包括一个可定制的修饰库，能够实现自动杂质识别和注释，它还让最终用户能够输入定制的同位素模型，从而进一步提高性能。要了解更多，我的同事Scott Berger和Patrick Boyce在发布时发表了一篇很好的博文，题为： "自动化完整质量解卷。是时候了"，更全面地描述了INTACT Mass应用程序，并将其发展纳入历史背景。

而就在本月初在明尼苏达州明尼阿波利斯举行的美国质谱协会会议（ASMS 2022）上，我们非常兴奋地推出了我们最新的waters_connect信息学平台。CONFIRM Sequence，它可以自动进行寡核苷酸和相关杂质的序列确认，包括所有修饰的ID和位置，并且也支持mRNA序列图。

新的CONFIRM序列应用程序

一个内置的序列编辑器允许终端用户从头开始建立寡核苷酸序列或导入它们，一个直观的、菜单驱动的工作流程使得创建和应用自动处理方法变得容易。给定一个目标序列，该 CONFIRM Sequence app 自动生成一个预测片段离子的列表，并搜索这些片段离子的高能（MS2）质谱，对所有匹配的片段离子进行注释。该应用程序可与来自Xevo G3 QTof的MS/MS数据或来自BioAccord系统的MS^e数据一起使用，当处理完成后，可视化的 "点图 "会显示寡核苷酸序列和所有已发现的片段离子以及序列覆盖率（见下文）。交互式链接使人们能够深入了解每个数据点的质谱。

确认序列信息学平台

INTACT Mass和CONFIRM Sequence应用程序都是Waters软件和应用开发科学家和工程师们巨大的团队努力的结果，我想借此机会公开感谢他们已经完成并正在继续进行的杰出工作。

waters_connect信息学平台中的这些新的应用程序与它们获取数据的液相色谱和质谱工具一起，代表了一个现代的、可扩展的寡核苷酸分析解决方案，我们相信它将为我们的客户带来重大价值。不过请放心，我们不会止步于此。 我们将继续开发新的基于应用程序的工作流程（Apps），并为现有的应用程序增加新的功能，为了保持我们的长期愿景和 "生物协调战略"，我们今天所提供的只是一个开始。

资源。

产品和解决方案。

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